编者按：对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前各大权威指南强烈推荐同步检测ROS1重排与EGFR、ALK突变。而ROS1基因重排率约2%，较EGFR突变型和ALK突变型少见。“ROS1病例半月谈”旨在邀请广大肺癌领域专家分享与交流ROS1阳性晚期NSCLC诊治经验，以促进临床诊疗及同行交流与进步。 本期为第3期，由武汉协和医院肿瘤科戴晓芳教授、张占洁医师为大家分享一则经胸腔积液沉渣石蜡包埋行病理诊断和基因检测及靶向治疗而获得20月PFS的ROS1阳性病例。 戴晓芳 戴晓芳，医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师，武汉协和医院肿瘤科。 湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专委会 副主任委员 湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会 常委 湖北省临床肿瘤学会肺癌专委会 常委 湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会 常委 中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会 委员 美国Fox chase 癌症中心访问学者 张占洁 张占洁，医学博士，主治医师，武汉协和医院肿瘤中心。 患者，男，61岁，因“消瘦乏力2月，胸闷气喘2周”于2015.7.17入院。 既往史：重度吸烟，30包/年；2型糖尿病并周围神经病变。 查体：PS=3分，贫血貌，呼吸困难，左下肺呼吸音减低，右上肺呼吸音粗。 PET示：全身骨骼广泛性骨质破坏，代谢异常增高，考虑骨转移性病变；双肺多发小结节，纵隔及肺门多发淋巴结；左侧胸腔及叶间积液。 静脉血检验：Hb = 64 g/L，PLT = 40 G/L，CEA > 1500 ug/L。 肺部增强CT：双肺多发实性结节，并可见大片状淋巴管浸润。 2015.7.23 胸膜腔穿刺与胸腔积液引流，胸腔积液沉渣进行石蜡包埋。 病理诊断：胸腔积液查见癌细胞（腺癌，考虑肺来源），IHC：CK7 +，TTF-1 +，NapsinA 部分+。 基因检测：ALK（D5F3-ventana）-，EGFR（ARMS法检测）未见EGFR敏感突变。 2015.7.28胸腔积液肿瘤细胞NGS检测：GOPC-ROS1融合突变+，丰度：29.3%，无错义突变。 2015.7.28，开始口服克唑替尼 250mg，b.i.d；每月唑来膦酸治疗。 患者的胸闷、气促症状快速缓解，PS评分迅速提高至1分，血红蛋白及血小板迅速恢复正常。 2015.7.22，肺部CT基线 2015.8.26，口服克唑替尼治疗1月，肺部CT可见肺部结节、淋巴管和间质性浸润均好转。 2016.4，口服克唑替尼治疗9个月，肺部CT疗效评价为CR。 2016.8，口服克唑替尼治疗13个月，肺部CT疗效评价为CR。 2016.12，口服克唑替尼治疗17个月，肺部CT疗效评价为CR。 患者肿瘤标志物的动态变化： 2017.3.31，患者诉胸闷气促，肺CT示胸腔积液，新发肺结节，淋巴管和间质浸润，疗效评价为PD，克唑替尼一线治疗PFS = 20 m。 2017.3.28，再次行胸膜腔穿刺与胸腔积液引流，胸腔积液送病理科，细胞沉渣制成蜡块1个，镜下查见癌细胞数量约200个。 病理诊断：胸腔积液查见癌细胞，免疫表型提示为肺腺癌，TTF-1 +，NapsinA +，CK7 +，CEA +，CalRETinin -，CD68 -，CK5/6 -，P40 -。 2017.4.12再次行胸腔积液肿瘤细胞NGS检测：GOPC-ROS1融合突变，丰度降为0.62%；p.G2032R错义突变丰度为1.8%。融合突变丰度明显下降， 并出现耐药错义突变。 2017.4.16，开始二线劳拉替尼治疗，患者胸水控制不佳，胸闷和贫血进行性加重。 2017.4底，患者死亡，OS = 21.5 m。 回顾治疗经过 ROS1基因融合阳性多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，中位发病年龄为50岁左右，在中国NSCLC中发生率约3.2%[1]。NCCN临床指南明确了NSCLC在治疗前应检测EGFR、ALK、ROS1三个基因状态的临床要求[2]，并可以采用NGS法进行深度全面的基因检测[3]。根据PROFILE 1001 ROS1队列研究结果：克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC中位PFS = 19.3m，客观缓解率为72 %，临床缓解迅速并且持续[4]。在OO-1201一项针对东亚人群的II期临床研究中，共入组127名ROS1阳性NSCLC患者，客观缓解率71.7 %，中位PFS = 15.9 m[5]。本例患者体力状态和病变特征不允许活检病理，但通过胸腔积液进行病理诊断和基因检测是可行的。通过胸膜腔穿刺与胸腔积液引流，细胞沉渣制成蜡块，患者获取了免疫组化和病理学诊断，进一步进行NGS等基因检测。患者由此明确诊断为肺腺癌IV期，胸膜转移、骨转移，ROS1融合突变、ALK-、EGFR-，并依此指导治疗，结果PFS达到20个月，与上述两项临床试验的结果相似。ROS1融合基因阳性NSCLC克唑替尼治疗后耐药机制主要是ROS1酪氨酸激酶结构域外显子36-42上的G2032R，D2033N等[6]，由于空间位阻效应和静电排斥作用的影响，削弱克唑替尼与ROS1基因之间的结合，导致耐药[7]。克唑替尼治疗耐药后二线治疗可以考虑ceritinib, alectinib, brigatinib和Lorlatinib[8]。该患者于2017年3月出现耐药时，再次NGS检测提示ROS1融合丰度下降，出现耐药的突变G2032R，然而患者劳拉替尼治疗效果不佳。因此，ROS1融合阳性患者克唑替尼治疗后耐药机制复杂，除ROS1本身激酶结构域突变，还有其他信号通路的激活[9]。 病例亮点与经验分享 Kim H R, Lim S M, Kim H J, et al. The frequency and impact of ROS1 rearrangement on clinical outcomes in never smokers with lung adenocarcinoma[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9):2364-2370. Ettinger D S, Wood D E, Aisner D L, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(4):504-535. Goodwin S, Mcpherson J D, Mccombie W R. Coming of age: ten years of next-generation sequencing technologies[J]. Nature Reviews Genetics, 2016, 17(6):333-351. Shaw A T, Ou S H, Bang Y J, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. [J]. N Engl J Med, 2014, 371(21):1963-1971. Wu Y L, Yang J C, Kim D W, et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients with ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. [J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 36(14): JCO2017755587. Davare M A, Vellore N A, Wagner J P, et al. Structural insight into selectivity and resistance profiles of ROS1 tyrosine kinase inhibitors. [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(39):5381-90. Facchinetti F, Loriot Y, Kuo M S, et al. Crizotinib-Resistant ROS1 Mutations Reveal a Predictive Kinase Inhibitor Sensitivity Model for ROS1- and ALK-Rearranged Lung Cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(24):5983-5991. Alice T Shaw, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicenter, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(12):1590-1599 Ogura H, Adachi J, Tomonaga T, et al. Abstract 3171: Analysis of "drug addiction" mechanisms in the drug-resistant ROS1 -rearranged cancer cells[J]. Cancer Research, 2017, 77(13 Supplement):3171-3171.
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